1524年1月7日，唐伯虎死于病痛的折磨，亦或可说是死于贫困。他的晚年生活异常艰难，身体的病痛和生活的困窘让他无力自持，日子几乎无法维系。无法支撑自己生计的唐伯虎，依赖朋友的接济，生活的窘迫与他曾经的风光迥异，甚至让人觉得他似乎无异于乞讨的流民。晚年的他对人生的看透，似乎让他对一切都失去了热情，因此自号“六如居士”。这一名字取自佛教的教义，佛教用“梦、幻、泡、影、露、电”来比喻世事的无常和空幻，而唐伯虎的“六如”便象征着他对人生真谛的感悟——一切皆如梦如幻，转瞬即逝。

沈九娘的去世，让唐伯虎心如死灰，之后他再未再婚。唐伯虎和沈九娘的爱情，或许就像是他心中的“秋香”，永远留存在记忆里。生活变得更加艰难，他和五岁的女儿桃笙相依为命。随后，唐伯虎的人生似乎又有了转机，1514年，宁王朱宸濠看中他，米乐邀他赴南昌作画，并承诺以百金为聘。然而，唐伯虎很快发现，宁王的招揽并非单纯的艺术之邀，而是一个政治陷阱，宁王意图谋反，唐伯虎很难逃脱。为了自保，唐伯虎假装疯癫，最终成功逃脱了此劫。 宁王的叛乱最终在1519年被平定，朱宸濠被处死。而唐伯虎的装疯之举，成为他一生中最聪明的一次选择。晚年的唐伯虎不再狂傲与暴躁，依靠朋友的帮助度过余生，最终皈依佛门，取号“六如居士”。在他的一生中，虽然官场未曾有过一席之地，但他在艺术上却成就斐然，绘画方面与沈周、文徵明、仇英并列“吴门四家”，诗文上与祝枝山、文徵明、徐祯卿并称“吴中四才子”。 2017年，唐伯虎的《月泉图卷》在北京保利秋季拍卖会上以7200万元起拍，最终以9200万元成交。而在2013年，纽约苏富比拍卖行的《庐山观瀑图》以5.9亿美元成交，折合人民币36亿，成为了唐伯虎艺术价值的有力见证。