尽管心血管疾病二级预防已取得显著进展，许多冠心病患者仍存在残余心血管风险并反复发生缺血事件。

近期，Nature Reviews Cardiology杂志发表的一篇文章指出，残余心血管风险大致可分为三大类：传统（traditional）风险、新兴（emerging）风险及新（novel）风险因素。

传统生物标志物包括血脂相关残余风险标志物及血栓残余风险的血小板成分；新兴生物标志物包括血栓残余风险的凝血与纤溶成分，以及炎症和代谢残余风险因素；新风险因素则涉及日益受到重视但缺乏靶向治疗策略的机制（图1）。

残余心血管风险的促进因素，包括血栓形成、血脂、代谢、炎症通路以及新兴因素，在心血管风险的传统决定因素之外发挥关键作用。新的生物标志物与机制研究可优化患者分层，并指导旨在减少复发事件的靶向治疗。

新型疗法，如低剂量秋水仙碱、前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂、抗栓治疗、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）等为降低残余心血管风险提供了新治疗途径（图1）。

图1 冠心病患者残余风险的分类、生物标志物及靶向策略

文章指出，深入理解现有治疗与新型疗法的作用机制及协同效应，是制定个体化治疗策略、实现良好风险-获益比的关键。人工智能将在分析复杂数据集方面发挥关键作用，实现对患者精准分层并确定最佳治疗靶点。

残余血栓风险

当发生急性冠脉事件（如由动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀引发的Ⅰ型心梗）后，罪犯冠状动脉中的血小板和凝血级联反应会被激活，最终导致血栓形成。此外，内源性纤溶功能受损，无法阻止冠状动脉内持续出现的血栓性闭塞或次全闭塞。因此，残余血栓风险可归因于三大关键通路：凝血、血小板反应性和纤溶。

在动脉粥样硬化性血栓性冠脉事件的急性期，多种止血和血栓形成因子被激活，且其中许多因子在事件发生后会持续升高一段时间。要判断某一生物标志物是否能提示存在残余血栓风险，该标志物的浓度不仅需在事件发生后升高，还需在长期随访中与复发性缺血事件发生风险增加明确相关。

与冠心病患者复发事件相关的凝血、血小板或纤溶系统血栓风险生物标志物包括：D-二聚体、纤维蛋白原、可溶性组织因子、Ⅺ因子、凝血酶、血管性血友病因子、凝血酶原片段1和2、纤维蛋白肽A、血栓调节素、可溶性尿激酶纤溶酶原激活物表面受体、纤溶酶原激活物抑制物1、脂蛋白(a)[Lp(a)]等。

由于残余血栓风险涉及很多因素，理想情况下，任何治疗策略都应个体化，应整合新兴生物标志物来指导个体化治疗。尽管尚无特定的血栓标志物作为指导， 目前已提出多种强化抗栓治疗方案来应对残余血栓风险。

（1）延长双联抗血小板治疗：阿司匹林联合氯吡格雷、普拉格雷（5 mg，每日一次）或替格瑞洛（60 mg或90 mg，每日两次）治疗12个月以上，缺血事件风险增加且无高出血风险的患者应考虑（Ⅱa，B）。

对于急性冠脉综合征患者，将双联抗血小板治疗延长至12个月以上，是最早被评估的降低残余血栓风险的策略之一。大量随机对照试验探索了这种策略。需要注意的是，对于高缺血风险患者，尽管延长双联抗血小板治疗可提高其对缺血事件的预防作用，但也会增加出血风险，因此需要平衡血栓与出血风险的个体化治疗决策。

（2）双通路抑制：在阿司匹林的基础上加用低剂量利伐沙班（2.5 mg，每日两次），缺血事件风险增加且无高出血风险的患者应考虑（Ⅱa，B）。

双通路抑制可同时靶向血小板聚集和凝血酶介导的凝血过程，因此能广泛抑制参与冠状动脉粥样硬化斑块进展和不稳定的凝血、血小板及炎症通路。由于与单用阿司匹林相比，双通路抑制和延长双联抗血小板治疗会增加出血风险，目前这些策略仅推荐用于有高血栓形成风险和低出血风险的慢性冠脉综合征患者。

在此背景下，针对Ⅺ因子和Ⅺa因子的新型抗凝药的持续研究（这些抗凝药的大出血风险似乎比Ⅹa因子抑制剂更低）可能会拓宽双通路抑制的潜在应用范围。将这些新型的Ⅺ因子抑制剂与单药抗血小板治疗或双联抗血小板治疗联合使用，可能是降低残余血栓风险的一种有前景的方法，目前正在开展Ⅲ期试验。

（3）P2Y12抑制剂：在慢性冠脉综合征患者以及有心梗病史或经皮冠脉介入治疗（PCI）史的患者中，氯吡格雷被推荐作为阿司匹林长期单药治疗的安全有效替代方案（Ⅰ，A）；国际共识文件和立场声明支持在稳定性冠心病或接受PCI的急性冠脉综合征患者中根据氯吡格雷应答情况指导P2Y12抑制剂的选择，但指南对此推荐较弱（IIb类或无推荐）。

血小板功能检测或基因检测可指导抗血小板治疗的选择。对氯吡格雷无应答者可换用其他抗血小板药物（如普拉格雷或替格瑞洛），而有应答者可继续服用氯吡格雷以降低出血风险。阿司匹林应答不佳的临床意义尚未完全明确，目前尚无相关建议。

在急性或慢性冠脉综合征患者中，P2Y12抑制剂单药治疗已成为阿司匹林长期单药治疗的潜在替代方案，可更好地平衡出血与缺血风险。在急性冠脉综合征患者中，替格瑞洛单药治疗已被认为是一种有价值的治疗选择。但在急性或慢性冠脉综合征患者中，氯吡格雷替代阿司匹林的作用仍存在争议，主要是因为氯吡格雷反应性存在显著的个体差异，以及支持其在非亚洲人群中使用的证据有限。

（4）其他潜在策略

由于目前对一些现有药物心血管效应机制的理解尚不完全，不能排除这些药物具有潜在的抗栓特性。例如，在体外实验中，秋水仙碱和ω-3脂肪酸具有抗血小板作用，但分别与非心血管死亡风险增加及出血风险增加相关。未来需进一步明确这些疗法的抗血小板特性，优化其安全性（尤其与抗血小板药物联用时），制定更精准的治疗方案。

残余血脂风险

传统观点认为，残余血脂风险需进一步降低与不良事件相关的血脂标志物水平，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。同样，充分证据证实，血浆总胆固醇与甘油三酯水平与心血管事件呈正相关，而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平与心血管事件呈负相关。非传统血脂参数在残余血脂风险中也起着关键作用。

残余血脂风险的标志物包括Lp(a)、载脂蛋白B（ApoB）、LDL负电性、胆固醇外排能力、非HDL-C、载脂蛋白A-Ⅰ（ApoA-Ⅰ）、血管生成素相关蛋白3（ANGPTL3）和4（ANGPTL4）、载脂蛋白C-Ⅲ（ApoC-Ⅲ）、残余胆固醇。

残余血脂风险的潜在应对策略包括：

（1）高强度他汀治疗：无论初始血浆LDL-C水平如何，急性冠脉综合征患者应尽早开始或继续高剂量他汀治疗（Ⅰ，A）；

（2）依折麦布：若患者接受最大耐受剂量他汀治疗4~6周后LDL-C仍未达标，建议联用依折麦布（Ⅰ，B）；首次住院期间可考虑采用高剂量他汀联合依折麦布的方案（Ⅱb，B）；

（3）贝派地酸：对于他汀不耐受且经依折麦布治疗后LDL-C仍未达标的患者，推荐使用贝派地酸（Ⅰ，B）；也可联合使用贝派地酸与他汀及依折麦布（三联疗法）；

（4）二十碳五稀酸乙酯：对于接受他汀治疗但甘油三酯水平仍为1.5~5.6 mmol/L的急性冠脉综合征患者，可联合使用二十碳五烯酸乙酯（2 g，每日两次）与他汀；

（5）PCSK9抑制剂：若采用最大耐受剂量他汀和依折麦布治疗4~6周后LDL-C仍未达标，推荐使用PCSK9抑制剂（Ⅰ，A）。

强化降LDL-C策略

残余血脂风险最常见的原因是传统残余血脂风险标志物（如LDL-C、总胆固醇、甘油三酯和HDL-C）控制不足。多数指南建议将冠心病患者二级预防的LDL-C目标值设为<1.4mmol/l，但大部分患者很难实现这一目标。

为解决这一问题，应优先采用早期强化联合降脂治疗，如高剂量他汀、依折麦布、PCSK9抑制剂及贝派地酸，以确保大多数患者（包括他汀不耐受者）的LDL-C得到有效控制。

降甘油三酯的策略

尽管甘油三酯水平升高是缺血风险增加的独立标志物，但缓释烟酸、ω-3脂肪酸和贝特类药物等降低甘油三酯水平的干预措施与他汀联用时，并未一致显示出可降低心血管事件风险。ω-3脂肪酸（如二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸）对心血管结局的影响似乎受特定剂型和剂量影响，大样本随机试验显示，仅高纯度二十碳五烯酸（如二十碳五烯酸乙酯）以高剂量使用时才显著减少心血管事件。

针对新兴风险因素的策略

在目前针对新兴残余血脂风险因素的靶向干预策略中，多数方法尚未获得临床应用批准。然而，鉴于脂蛋白代谢通路存在显著重叠，当前针对传统标志物（如LDL-C或甘油三酯）的治疗方案对这些新兴风险因素有一定程度的影响。

他汀与Lp(a)水平升高8%~20%相关，但荟萃分析表明，他汀诱导的Lp(a)水平升高的临床效应有限，米乐app注册登录其机制尚未明确。一种假说认为可能是载脂蛋白(a)生成增加所致，该过程可能由PCSK9介导，而PCSK9会降低他汀的降LDL-C效果。

他汀（尤其大剂量使用时）可降低血浆ApoB、极低密度脂蛋白、残余胆固醇及非HDL-C水平。他汀还可降低电负性LDL比例。在急性冠脉综合征患者中，联合使用他汀与依折麦布可使血浆ApoB水平较单用他汀进一步降低15%。依折麦布同样能降低极低密度脂蛋白、残余胆固醇及非HDL-C水平，但其对Lp(a)水平的影响微乎其微。

靶向PCSK9的疗法除了可降低LDL-C，对血脂代谢还具有广泛影响。PCSK9抑制剂（依洛尤单抗和阿利西尤单抗）以及PCSK9生成抑制剂（小干扰RNA英克司兰）可使Lp(a)水平降低19%~27%，但其对Lp(a)的影响远不如对LDL-C水平的影响显著。PCSK9抑制剂是目前唯一能显著降低Lp(a)水平的药物，但其是否转化为临床获益尚不明确。

此外，在动脉粥样硬化性心血管疾病患者中，将依洛尤单抗和阿利西尤单抗加入到中高强度他汀治疗方案（无论是否联合依折麦布），可使ApoB水平降低40%以上。PCSK9抑制剂还可降低血浆小而密LDL、残余胆固醇及非HDL-C水平。急性冠脉综合征患者如接受最大耐受剂量他汀治疗后LDL-C仍未达标，建议联用PCSK9抑制剂。

贝派地酸对Lp(a)水平的影响极小，但可降低他汀治疗患者的ApoB水平，以及降低他汀不耐受患者的小而密LDL和非HDL-C水平。关于贝特类药物对Lp(a)水平影响的数据较少，但其可降低ApoB、小而密LDL、残余胆固醇及非HDL-C水平。欧洲和北美指南指出，对于经依折麦布治疗后LDL-C仍无法达标的他汀不耐受患者，贝派地酸为ⅠB类推荐。贝派地酸也可与他汀及依折麦布一起作为三联疗法。

ω-3脂肪酸不影响Lp(a)水平，二十碳五烯酸乙酯可降低ApoB、小而密LDL、非HDL-C和残余胆固醇水平，其带来的心血管获益可能涉及降甘油三酯以外的机制。对于接受他汀治疗但甘油三酯水平仍为1.5~5.6 mmol/L的急性冠脉综合征患者，二十碳五烯酸乙酯（2 g，每日两次）可与他汀联合使用。胆固醇酯转运蛋白抑制剂可降低Lp(a)水平。

残余代谢风险

传统上，残余代谢风险主要归因于肥胖（尤其是腹型肥胖）以及胰岛素-葡萄糖代谢紊乱（如糖尿病或糖尿病前期）。在冠心病一级和二级预防中，腹型肥胖均被视为心血管危险因素，并与代谢并发症（包括胰岛素抵抗和2型糖尿病）相关。肥胖正逐渐成为射血分数保留的心衰最重要的病因之一，通过多种机制导致症状性心衰。

糖尿病通过多种复杂途径影响心血管系统，包括血管炎症、凝血功能障碍、血小板反应性受损、内皮功能障碍及氧化应激，是冠心病患者的主要危险因素。对糖尿病前期和糖尿病的早期强化治疗是冠心病患者二级预防管理的支柱。

残余代谢风险的传统标志物包括空腹胰岛素和血糖水平、糖化血红蛋白以及胰岛素抵抗稳态模型评估评分，还有体重指数和腰围。此外，与脂肪组织功能障碍、肝脏代谢异常、神经代谢通路紊乱及肌肉代谢受损相关的标志物，也被证实与心血管风险增加相关，包括脂肪因子、脂肪酸结合蛋白、apelin-12、成纤维细胞生长因子19（FGF19）及FGF21、胰高血糖素样肽1（GLP-1）和内脂素等。

残余代谢风险的应对策略包括： 对糖尿病前期和糖尿病进行早期强化管理以及控制肥胖。SGLT2i和GLP-1 RA现已发展成为代谢性疾病（包括肥胖）的突破性疗法，为应对残余代谢风险提供了新策略，其疗效已获得充分科学证据支持，是冠心病患者残余代谢风险管理方面的重大进展。

（1）SGLT2i

被推荐用于心衰患者，包括射血分数保留或轻度降低的心衰患者，以及2型糖尿病伴慢性冠脉综合征患者，无论基线或目标糖化血红蛋白水平如何，也不论是否同时使用降糖药物（Ⅰ，A）。SGLT2i还被推荐作为糖尿病和代谢障碍相关脂肪性肝病患者的辅助治疗。

（2）GLP-1 RA

GLP-1 RA被推荐用于2型糖尿病伴慢性冠脉综合征患者，无论基线或目标糖化血红蛋白水平如何，也不论是否同时使用降糖药物（Ⅰ，A），以及用于无2型糖尿病但超重或肥胖（体重指数≥ 27 kg/m2）的慢性冠脉综合征患者（Ⅱa，B）。

残余炎症风险

目前证据表明，动脉粥样硬化是一种炎症性疾病。病理学研究显示，炎症细胞在复杂的动脉粥样硬化斑块中积聚；临床前动物实验显示，胆固醇与含有NACHT、LRR和PYD结构域的蛋白3（NLRP3）炎症小体之间存在关联，并通过调节NLRP3炎症小体信号通路改善动脉粥样硬化；临床研究证实，炎症生物标志物具有重要的预后价值；临床试验表明，抗炎药物可降低心血管风险。

残余炎症风险的标志物包括C反应蛋白（CRP）和高敏CRP（hs-CRP）、白细胞介素（IL）-6、NLRP3炎症小体、IL-1β、IL-18、肿瘤坏死因子（TNF）和可溶性TNF受体、ST2（IL-1受体样1）、IL-10、脂蛋白相关磷脂酶A2、IL-8、可溶性IL-2受体等。

在 针对残余炎症风险特定标志物的策略中，目前 仅低剂量秋水仙碱（每日0.5 mg）获得FDA批准，并被欧美指南推荐用于治疗残余炎症风险，在有动脉粥样硬化性冠脉疾病的慢性冠脉综合征患者中，其推荐等级为IIa类，旨在降低心梗、脑卒中及血运重建风险。

在hs-CRP≥2mg/L的陈旧性心梗患者中，抗IL- 1β抗体卡那单抗可降低hs-CRP水平和主要不良心血管事件风险，但该药尚未获批用于降低残余心血管风险。

多项降脂策略（如他汀、依折麦布、贝派地酸、ω-3脂肪酸）与GLP1-RA司美格鲁肽已被证实可降低hs-CRP水平，但这些抗炎效应相关的临床获益仍需进一步探索。

此外，在慢性肾脏病患者中，抗IL-6单克隆抗体齐利维克单抗有良好的安全性，可有效降低炎症标志物水平，目前正在研究中。

新风险因素

新风险因素包括暴露组（exposome，生物体整个生命过程中接触的所有环境暴露物）、意义未明的克隆性造血（CHIP）、肠道微生物群、自噬与线粒体自噬、微小RNA、自身免疫性疾病、急慢性感染或癌症/放疗史。

根据残余风险表型分层治疗，可使获益最大化

文章指出，现有策略仅能部分降低与传统及新兴因素相关的残余心血管风险，目前尚无针对新风险标志物的治疗策略。尽管这些方法可带来临床获益，但也伴随相应风险。

然而，常规采用多个生物标志物来评估残余心血管风险仍存在诸多限制：检测方法与临界值存在差异、生物标志物与复发事件的关联性不一致、成本高昂、需要专业人员操作，以及整合海量临床可行性建议信息耗时费力、流程复杂等。

在此背景下，利用人工智能技术系统整合这些信息并进行分层分析，对于确定每位患者最适宜的治疗靶点具有关键作用。但人工智能工具的实施也可能面临诸多挑战，包括成本、数据隐私、模型泛化能力及临床医生接受度等问题。

新分析技术为加速和优化患者特征分析创造了新机遇。其中，蛋白质组学和代谢组学平台可能通过全面分子谱分析，揭示传统血脂和炎症标志物以外的新通路。高通量技术（如多组学因子分析）的进步，已实现对数千种分析物的同步系统性谱分析，为扩展冠心病风险评估的生物标志物图谱提供了可能。但这些新兴技术在预测心血管事件方面的临床效用仍有待充分验证。

此外，目前已有新型药物上市，另有多种药物正处于研发阶段。部分药物可能具有多效性，例如抗栓药、降糖药和降脂药的抗炎效果，以及降脂药和抗炎疗法的抗血小板特性。因此，深入探究这些药物的作用机制，全面理解不同药物间的相互作用，对于优化风险与获益的平衡至关重要。另外，针对每位患者的主要残余风险类型采取分层治疗策略，可能会提升新型疗法的成本效益，并促其在临床广泛应用。

来源：Residual cardiovascular risk in coronary artery disease: from pathophysiology to established and novel therapies. Nature Reviews Cardiology， 23 January 2026

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